第十八、二十章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)组胺受体抗过敏药：•H1-受体拮抗剂•过敏介质释放抑制剂•过敏介质的拮抗剂抗溃疡药：•H2-受体拮抗剂•质子泵抑制剂第一页，共三十九页。背景知识一组胺的生化来源内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-〔4-咪唑〕乙胺和2-〔5-咪唑〕乙胺。具有多种生理活性。NHNNH2COOHNHNNH2组胺酸脱羧酶NHNNH2HNHNNH2+HNNNH21234512345第二页，共三十九页。新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质〔如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原〕或内源性物质〔如细胞因子〕等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反响。二组胺受体及生理作用目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4，均属于G偶联蛋白受体家族。第三页，共三十九页。组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反响，常见的病症包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反响。过敏反响与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反响时，说明该种过敏反响可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。二组胺受体及生理作用第四页，共三十九页。H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体冲动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡病症。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，冲动后，都与胃酸分泌有关。二组胺受体及生理作用乙酰胆碱组胺胃泌素肥大细胞ATPcAMPCa2+蛋白激酶质子泵HClH2受体拮抗剂丙谷胺抗胆碱药束酸剂质子泵抑制剂前列腺素类第五页，共三十九页。第一节组胺H1-受体拮抗剂一经典的组胺H1-受体拮抗剂〔具有镇静嗜睡副作用〕按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：乙二胺类、氨烷基醚类丙胺类三环类第六页，共三十九页。1乙二胺类1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺〔安托根〕。在此根底上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。R1NR2NCH3CH3NNCH3CH3NNNCH3CH3NNNCH3CH3S结构通式芬苯扎胺曲吡那敏西尼二胺第七页，共三十九页。乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪〔安其敏〕，除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。R1NR2NCH3CH3NNRClNNH3CCH3CH3美克力嗪XClNNCH3布克力嗪1乙二胺类第八页，共三十九页。2氨烷基醚类用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。R1NR2NCH3CH3NNRXArONCH3CH3XONCH3CH3NONCH3CH3Cl苯海拉明卡比沙明第九页，共三十九页。合成路线：ONCH3CH3ClZnCl2HNO3OZnNaOHOHNaOHBrBr2ClCH2CH2NMe2+BrOHNaOCH2CH2NMe2第十页，共三十九页。3丙胺类去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏〔曲米通〕，拮抗H1-受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。R1NR2NCH3CH3ArONCH3CH3XArNCH3CH3XNNCH3CH3Br非尼那敏氯苯那敏溴苯那敏NNCH3CH3ClNNCH3CH3第十一页，共三十九页。代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：131-135℃，具有升华性，溶液呈...
