细菌内毒素检查在药品生产质控上的应用第一页，共三十九页。://zacb2一、鲎试验对药品生产质控的意义1.药品生产企业实施GMP的意义在于使人们对药品质量的控制从传统的成品检验，上升到对药品生产全过程进行有效监控的现代质量管理模式。美国食品及药物监督管理局〔FDA〕自2004年起大力推行“过程分析技术〞(ProcessAnalyticalTechnology,PAT)，更凸显了医药兴旺国家对药品生产过程质控的高度重视。12/20/2024第二页，共三十九页。://zacb32.在医药工业的GMP条件下，“热原就是内毒素，控制内毒素就控制了热原〞已成为共识。基于这种认识，许多国家的药典已由细菌内毒素检查项取代热原检查项并且成为了开展的趋势，将会有越来越多的药典品种使用鲎试剂检查。不仅如此，鲎试验法在医药工业上目前是注射药品生产质控的最好方法，它为众多的药品生产企业带来显著的经济效益。第三页，共三十九页。://zacb43.中国和美国是世界上应用鲎试剂最早的国家，也是鲎试剂产量及用量最多的国家。尽管如此，两国在鲎试剂应用的水平、程度及范围上仍有明显的差异。中国药典2005年版收载的BET品种有160多种，而USP收载的BET品种超过700种。12/20/202470%＜30%生产质控应用领域的比较30%3%30%25%42%美国＞70%————5%＞90%中国终产品检验终点显色动态显色动态浊度凝胶法方法学应用的比较在医药兴旺国家，一个注射药品生产体系的建立或GMP认证，都要求在生产质控上应用鲎试验方法。我国目前的GMP认证还没有这方面的要求，应该说是个缺陷，但开展趋势必然会补充相应的要求。第四页，共三十九页。://zacb5二、生产质控的根本特点及要求1.按控制的时机分类：事前控制：对正在生产的产品质量控制有效；事后控制：对正在生产的产品质量控制无效，只对以后生产的产品质量控制有效。2.按控制的方式分类：静态控制：对已完成的生产工序的质控无效，只对以后的生产工序的质控有效；动态控制：对正在进行或将要进行的生产工序的质控有效。12/20/2024第五页，共三十九页。://zacb612/20/20243.生产质控对检验方法的要求采样方便、微量操作简单、快速检查准确、灵敏结果可靠，数据处理自动化4.鲎试验法目前是满足药品生产质控的最好方法鲎试验的优点：–采样方便、微量：0.1~1ml–操作简便、快速：7~60分钟–灵敏、准确：最低可测0.001EU/mL的内毒素含量，定量检测的范围可涵盖0.001~1,000EU/mL。–技术成熟，自动化程度高鲎试验是目前能使药品生产的热原控制实现动态监控和事前控制的唯一方法。第六页，共三十九页。://zacb7三、药品生产过程内毒素的控制方法1.内毒素监控体系2.〔1〕监控对象3.重要的媒体及原料4.水是制药工业最重要的媒体，是首要的监控对象5.使用量大的原料6.生产过程添加的各种辅剂7.与中间体接触的各种用具、器皿及终产品的包装容器12/20/2024第七页，共三十九页。://zacb8–各工序前后中间体内毒素水平的变化至少在生产过程的重要工序之间要设置检测点，例如在除热原工序后设置检测点，检测该工序除热原〔干烤、过滤、吸附〕的效果。又如在分装工序前需抽检，确保中间体内毒素水平不超出控制水平才进行分装。–烘箱等除热原设备的验证12/20/2024第八页，共三十九页。://zacb9生产原料生产用具、容器入库清洗、除热原备用工序1原料分装辅剂工序2工序3终成品入库水辅剂Δ1Δ2Δ3Δ6Δ8Δ4Δ5Δ7Δ9Δ10鲎试验检查Δ1Δ2Δ3Δ内毒素检测点工序运行路线取样检测结果反响12/20/2024〔2〕药品生产过程细菌内毒素监控体系第九页，共三十九页。://zacb102.建立内毒素监控体系的步骤确定药品的内毒素限值L；分析药品生产过程，合理设置内毒素监测点；制定各监测点合理的内毒素控制水平Lx；进行干扰性验证试验确定各监测点样品的有效浓度或有效稀释范围，选择所用鲎试剂的灵敏度。进行日常的内毒素监测检查。12/20/2024第十页，共三十九页。://zacb113.内毒素控制限值确实定4.如果终产品的内毒素限值为L，各监测点的内毒素控制水平为LX，那么LX＜L。5.某些原料或中间体在其后的生产工序中将要被稀释，计算其稀释后的内毒素含量ED，如果ED＜1/4L，可以允许该原料或中间...
